Liūdna italų superchirurgo istorija
Visi girdėjome ne vieną istoriją apie sukčius aktyviai veikiančius kamieninių ląstelių terapijos srityje. Kai kuriose šalyse netgi klęsti kamieninių ląstelių turizmo industrija. Daugelis šių istorijų įvyksta valstybėse, kuriose dėl įvairių priežasčių (korupcija, nepakankamas teisinis reglamentavimas) nevykdoma pakankama naujų gydymo metodų kontrolė. Šia prasme mūsų pasakojimas yra išskirtinis, kadangi jo herojus publikavo tyrimus prestižiniuose mokslo žurnaluose ir operavo pacientus geriausiose pasaulio klinikose.
Prisimenu ISSCR (International society for stem cell research) konferenciją, kuri vyko 2009 metais Barselonoje. Man tuomet didelį įspūdį paliko prof. Paolo Macchiarini pranešimas apie pirmą sėkmingą trachėjos rekonstrukciją panaudojant audinių inžinerijos technologijas. Karkasas buvo pagamintas iš lavono trachėjos prieš tai detergentų pagalba iš jo pašalinus ląsteles. Tuomet karkaso išorinis paviršius buvo „užsėtas“ kremzlės ląstelėmis gautomis iš paciento kaulų čiulpų mezenchiminių kamieninių ląstelių (MKL). Karkaso vidinis paviršius buvo „užsėtas“ paciento epitelinėmis ląstelėmis. Po subrandinimo bioreaktoriuje rekonstruotas trachėjos fragmentas buvo persodintas pacientei. Atsimenu, kaip prof. Paolo Macchiarini sakė, kad tai buvo lengviausia darbo dalis. Pasak chirurgo, rekonstruotas trachėjos fragmentas sėkmingai prigijo, pacientė pasveiko. Pranešimas konferencijoje sukėlė tikrą sensaciją, juk tai buvo tikras „tissue engineering technology in action“ pavyzdys ! Aiškiai prisimenu, kad lipdamas nuo scenos Macchiarini atrodė, kaip dievas, tačiau eidamas per salę suklupo ir vos nenugriuvo. Gal būt tai buvo pranašingas ženklas, įspėjantis apie tai kas laukia mūsų herojaus ateityje ? Nežinau, tačiau tada, 2009 metais, Macchiarini žvaigždė sužibo tikrai ryškiai. Grįžęs Lietuvon visų pirma parsisiunčiau straipsnį iš Lancet apie naują Macchiarini trachėjos rekonstrukcijos metodą. Šiuos duomenis paskui ilgą laiką demonstravau studentams, pateikdamas, kaip pavyzdį, ką gali audinių terapijos ir regeneracinės medicinos technologijos.
Aprašyti eksperimentai buvo atlikti Barselonos universiteto klinikoje. Suprantama, kad po tokio pasirodymo Macchiarini pradėjo medžioti geriausių pasaulio universitetų klinikos (Londono, Stokholmo, Florencijos). Macchiarini pasirinko Florencijos universiteto kliniką, kaip jis aiškino dėl to, kad jį protegavo aukšti Italijos valdininkai, o taip pat dėl galimybės įsteigti valsybės finansuojamą dirbtinių audinių gamybos laboratoriją. Tačiau ši idilija tęsėsi neilgai ir 2012 metais jis buvo apkaltintas sukčiavimu. Pateiktuose kaltinimuose buvo nurodoma, kad jis vertė pacientus operuotis kitose ligoninėse, kurios Macchiarini siūlė didesnį atlyginimą. Florencijos universiteto administracija skandalo neviešino ir Macchiarini persikėlė į Švediją, Karolinskos institutą, kuriame turėjo kontraktą jau nuo 2010 metų.
Maždaug tuo pat metu jo veikla susidomėjo NBC prodiuserė Benita Alexander, kuri nusprendė sukūrti laidą apie naujo revoliucinio gydymo metodo kūrėją. Ši istorija buvo plačiai ir įdomiai aprašyta žurnale Vanity Fair (nuorodos straipsnio pabaigoje). Kuriant laidą tarp Alexander ir Macchiarini užsimezgė romanas. Bendravimo metu pradėjo ryškėti įdomūs faktai. Chirurgas dažnai paslaptingai dingdavo. Vėliau paaiškindavo, kad priklauso slaptai tarptautinei geriausių pasaulio chirurgų grupei, kurios pacientais buvo Barakas Obama, Bill ir Hillary Clinton ir kt. Jis taip teigė, kad yra popiežiaus asmeninis gydytojas. 2013 metais Macchiarinis pasipiršo ir pareiškė, kad popiežius sutiko asmeniškai dalyvauti vestuvių ceremonijoje Romoje. Jis pažadėjo, kad slaptoje vestuvių ceremonijoje popiežiaus rezidencijoje dalyvaus Barakas Obama, Vladimiras Putinas, Russell Crowe, Elton John ir kitos įžimybės. Benita Alexander metė darbą ir atsidėjo pasiruošimams. Pas žymiausius dizainerius buvo užsakyta nuotakos suknelė, ruošiami prabangūs pakvietimai iškiliems svečiams, iki smulkmenų planuojama ir repetuojama ceremonija. Tačiau svajonių pilys greitai griuvo. Pirmas skambutis nuskambėjo netyčia paaiškėjus, kad numatytą vestuvių dieną popiežiaus net nebus Romoje. Sužadėtinis irgi pradėjo elgtis keistai-tikino, kad įvyko nesusipratimas ir jį pašalins asmeninio susitikimo su popiežiumi metu. Tačiau Vatikano atstovas paneigė, kad iš viso ką nors girdėjo apie tokį žmogų, kaip Macchiarinis. Alexander pasamdytas privatus detektyvas netgi atrado, kad Macchiarinis jau 30 metų gyvena susituokęs su kita moterim ir net neketina skirtis. Ironiška, kad kaip tik tuo metu Alexander filmas „A leap of faith“ šlovinantis Macchiarini laimėjo Emmy apdovanojimą. Žinoma, Benita Alexander nusižengė profesinės etikos taisyklėms užmegzdama romaną žurnalistinio tyrimo metu. Tačiau savo kaltę ji bent jau dalinai atpirko paskelbdama istoriją žurnale Vanity fair. Straipsnis pasiekė du tikslus. Visų pirma tai buvo įžeistos moters kerštas išdavikui. Antra, informacija apie sukčių plačiai pasklido pasaulyje ir padėjo pristabdyti jo kenksmingą veiklą, kuri tuo metu jau pradėjo kelti įtarimus.
Tačiau grįžkime prie mūsų herojaus profesinės veiklos. Bėgant laikui pradėjo aiškėti, kad jo operuotų pacientų būklė ne tokia gera, kaip raportuojama. Pacientai pradėjo mirti vienas po kito. Pilną pacientų sąrašą ir jų istorijas galima rasti mokslo žurnalisto L. Schneider tinklalapyje „For better science“, bei specialiame wikipedijos puslapyje. Pavyzdžiui, transplantacija apie kurią pasakojome straipsnio pradžioje buvo ne tokia sėkminga, kaip deklaruota. 2014 metais chirurgai stebėję pacientės būklę nustatė, kad skirtingai nei buvo teigta, buvo transplantuota tik dalis trachėjos, taip pat, kad jos funkcionalumui palaikyti visą laiką reikėjo naudoti biodegraduojančius stentus (vamzdelius). Persodinto trachėjos fragmento epitelizacijos požymių taip pat neaptikta.
Šaltinis: https://www.bbc.co.uk/programmes/b080k2z4
Chirurgai nusprendė, kad pacientei plautį reiks šalinti. Kitų pacientų likimas buvo dar liūdnesnis. Pirmasis Macchiarinio pacientas Karolinskos universitetinėje ligoninėje buvo Andemariam Teklesenbet Beyene, doktorantas iš Eritrėjos. Jis sirgo trachėjos vėžiu ir nepadėjus tradiciniam gydymui buvo pasirinktas trachėjos persodinimui. Šį kartą panaudotas pilnai sintetinis trachėjos karkasas (pagamintas Londone) buvo „užsėtas“ autolginėmis kaulų čiulpų MKL. Operacija buvo plačiai išreklamuota (straipsnis netgi pasirodė laikraštyje The New York times). Duomenys paskelbti žurnale Lancet. Deja, po kelių mėnesių implantas pradėjo nebefunkcionuoti, paciento būklė sparčiai blogėjo. Nepaisant pakartotinių Beyene prašymų pakeisti implantą, Macchiarinis nesutiko. Atrodė, kad jis vengia paciento. Beyene mirus, skrodimas parodė lėtinę plaučių infekciją, dirbtinė trachėja buvo beveik pilnai atsiskyrusi nuo aplinkinių audinių. Neužilgo Macchiarini persodino sintetines trachėjas dar dviem pacientams, kurių likimas taip pat buvo liūdnas. 2013 metais Karolinskos universitetinė ligoninė sustabdė sintetinių trachėjų persodinimo operacijas. Tuo pat metu Macchiarini užmezga ryšius Rusijoje ir pradeda operuoti, bei vykdyti mokslinę veiklą.
2014 metų pradžioje žurnale The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery pasirodo belgų prof. Pierre R. Delaere straipsnis „The trachea: The first tissue-engineered organ?“. Straipsnyje pirmą kartą pasirodo argumentuota Macchiarini metodo kritika. Straipsnio pradžioje autorius retoriškai klausia, kaip sintetinis vamzdelis gali pavirsti gyvybingu kvėpavimo taku ? Manoma, kad trachėja dėl savo anatominių ypatybių ir nelabai sudėtingos struktūros yra tinkamas organas audinių inžinerijai. Prof. Pierre R. Delaere teigia, kad yra, kaip tik atvirkščiai-trachėja vienas iš sudėtingiausių organų, kadangi turi labai sudėtingą kraujotakos sistemą. Trachėja turi segmentinę kraujotakos sistemą, kraujagyslės šakojasi audinio karkasu (tarpkremzliniais raiščiais ir membranine trachėja) ir formuoja labai tankų nedidelių kraujagyslių tinklą. Šie ypatumai labai komplikuoja transplantacijos galimybes. Regeneruoti gali tik paviršiniai trachėjos epitelio sluoksniai, kai nepažeista bazinė membrana. Gilesni pažeidimai skatina rando formavimąsi ir stenozę. Macchiarinis naudojo sintetinę trachėją pagamintą iš polimerinių medžiagų ir karkasus gautus pašalinus ląsteles iš lavono audinių. Ant šių karkasų būdavo sėjamos kamieninės ląstelės, tikintis, kad jos pradės daugintis ir suformuos funkcionuojantį organą. Tačiau kiekvienai ląstelei yra reikalingos maisto medžiagos ir deguonis, kuriomis, kaip tik ir aprūpina kapiliarinė kraujotaka. Negalima tiesiog pasėti ląstelių ant plastiko ir galvoti, kad jos formuos funkcionuojantį organą. Pasyviai deguonis difunduoja ne giliau, kaip 200 µm, jeigu ląstelės yra už šios ribos prasideda hipoksija, vystosi audinių išemija ir nekrozė, ląstelės žūva. Todėl dirbtinių audinių adekvatus vaskuliarizavimas yra pagrindinė audinių inžinerijos problema. Supersudėtinga trachėjos audinio kraujotakos sistema dar pasunkina šį uždavinį. Macchiarinis teigė, kad operacijos metu prisiūtą transplantą jis dar apvyniodavo taukine (omentum), taip pagerindamas konstrukto kraujotaką. Tačiau kiti specialistai teigia, kad tai neturi reikšmės-vis tiek maisto medžiagos ir deguonis negali patekti į gilesnius sluoksnius. Kita svarbi problema yra infekcija. Ne veltui visi šiuo metu naudojami implantai talpinami į sterilią aplinką (pvz. kraujagyslių stentai). Trachėjoje su oru patekę mikrobai bematant kolonizuoja dirbtinius paviršius ir paverčia juo lėtinės infekcijos židiniais, todėl joks ląstelių augimas pasidaro nebeįmanomas. Taigi, po transplantacijos Macchiarinio konstruktų ląstelės žūdavo dėl neadekvataus aprūpinimo deguonimi ir maisto medžiagomis. Konstruktus taip pat kolonizuodavo mikrobai, vystydavosi lėtinė infekcija, sutrikdavo transplanto sąveika su aplinkiniais audiniais.
2014 metais Macchiarini publikacijų bendraautoriai jį apkaltino sukčiavimu (scientific misconduct). Jis buvo kaltinamas, kad suklastojo operuotų pacientų klinikinius duomenis taip ,,pagražindamas“ savo rezultatus. Karolinskos institutas inicijavo svarstymą, taip pat pasitelkė nepriklausomą ekspertą iš Upsalos universiteto (prof. Bengt Gerdin). Svarstymo procesas vyko lėtai, galiausiai Karolinskos ekspertai Macchiarinį išteisino, tuo tarpu, nepriklausomas ekspertas laikėsi principingai, teigdamas, kad Macchiarinis nusižengė etiniams ir moksliniams principams. Esminis lūžis įvyko 2016 metų pradžioje paskelbus jau minėtą straipsnį žurnale Vanity Fair, taip pat Švedijos televizijai parodžius trijų dalių dokumentinį filmą „Eksperimenten“. Šie įvykiai sukėlė didelį visuomenės susidomėjimą ir pasipiktinimą, žlugo net tik Macchiarini įvaizdis, buvo suduotas galingas smūgis Karolinskos instituto reputacijai. Prisiminkim, kad Karolinskos institutas yra viena prestižiškiausių pasaulio medicinos mokslo institucijų, čia sprendžiama, kam atiteks Noblelio fiziologijos ir medicinos premijos. Teko skubiai imtis veiksmų. Atsistatydino vicekancleris Anders Hamsten. Dekanui mokslinei veiklai Hans-Gustaf Ljunggren (Nobelio komiteto sekretorius Karolinskos institute), prof. Katarina Le Blanc ir prof. Urban Lendahl teko sustabdyti savo veiklą Nobelio komitete, kol buvo vykdomas Macchiarini bylos tyrimas. Galiausiai 2016 metų balandžio mėnesį Macchiarini buvo atleistas iš Kartolinskos instituto. Visa ši paini ir ilga istorija detaliai išdėstyta specialiai jai dedikuotame puslapyje Karolinskos instituto tinklalapyje (nuorodos straipsnio pabaigoje). Švedijos policija taip pat iškėlė Macchiarini kriminalinius kaltinimus dėl žmogžudystės (involuntary manslaughter), tačiau dėl įrodymų trūkumo 2017 metais byla buvo nutraukta.
Minėjome, kad Macchiarinis paraleliai pradėjo veiklą ir Rusijoje. Buvo operuoti keli pacientai, visų jų likimai susiklostė liūdnai (išskyrus vieno, paskutinio paciento, kuriam transplantas buvo laiku pašalintas). 2011 metais buvo gautas Rusijos vyriausybės Megagrantas (2,6 mln dolerių) regeneracinės medicinos laboratorijai Kubanės universitete įsteigti. Tačiau dėl nesutarimų su kolegomis teko pereiti dirbti į Kazanės universitetą, kurio vadovybė galiausiai uždraudė operuoti pacientus. Įdomu, kad 2016 gruodžio švedų mokslininkai Rusijos valdininkams išsiuntė peticiją, kurioje buvo detaliai aprašytos Macchiarini falsifikacijos. Galiausiai, 2017 balandžio mūsų herojaus profesinė karjera pasibaigė.
Kokias išvadas galėtume padaryti susipažinę su šia įdomia, tačiau liūdna istorija ? Visų pirma, dar kartą patvirtintas milžiniškas masinių informavimo priemonių vaidmuo mūsų gyvenime. Suprantama, kodėl žurnalistai ieško sensacingų istorijų, jie konkuruoja dėl žmonių dėmesio. Kita vertus, patys sukūrę Macchiarini fenomeną žurnalistai vėliau jį ir „nuvainikavo“. Mums svarbesnis kitas šitos istorijos aspektas. Juk žurnalistai tiesiog retransliavo informaciją, kurią gavo iš mokslininkų ir gydytojų. Kaip atsitiko, kad Macchiarini straipsnius spausdino prestižiškiausi mokslo žurnalai, o geriausios pasaulio klinikos sutiko taikyti eksperimentinius gydymo metodus, kurių efektyvumas netgi nebuvo patvirtintas panaudojant gyvūnų modelius ? Mūsų manymu, atsakymas paprastas-mokslo elitas, kaip ir žurnalistai dalyvauja nuolatinėje užkulisinėje konkurencinėje kovoje dėl visuomenės dėmesio ir kartu su juo ateinančių finansinių resursų (prisiminkim, kaip žymiausios klinikos konkuravo dėl Macchiarini). Tas pats liečia prestižinius mokslo žurnalus, kurie konkuruodami dėl „žvaigždžių“ dažnai ignoruoja puikius paprastų mirtingųjų straipsnius. Ar žinojote, kad Nature atmetė Hans Krebs straipsnį apie trikarboninių rūgščių ciklą (žr. nuorodą straipsnio pabaigoje) ? Taigi, šiuo atveju panirę į konkurencinę kovą galingieji ignoravo taisykles, privalomas paprastiems mirtingiesiems ir sulaukė liūdnų pasekmių. Galite paklausti, ką daryti ? Niekuo nebepasitikėti ? Mūsų manymu, geriausia būtų laikytis rusų išminties, kuri sako: „Доверяй, но проверяй“ (pasitikėk, tačiau tikrink). Tai ypač aktualu Lietuvai, kurioje paskutiniu metu pradėjo sparčiai gausėti inovatyvius gydymo metodus teikiančių kompanijų veikiančių „pilkojoje zonoje“ (išnaudojančių teisinio reglamentavimo spragas). Tačiau tai atskira istorija, reikalaujanti išsamaus žurnalistinio ir galbūt kriminalinio tyrimo, aš gi ateityje jums norėčiau papasakoti apie Haruko Obokata skandalą, atskleidusį daug įdomių faktų apie mokslininkų gyvenimo užkulisius.
Parengė Augustas Pivoriūnas
Šaltiniai:
https://www.vanityfair.com/news/2016/01/celebrity-surgeon-nbc-news-producer-scam
http://www.jtcvsonline.org/article/S0022-5223(13)01519-5/fulltext
http://www.circare.org/info/pm/petition-20161215.pdf
https://forbetterscience.com/tag/paolo-macchiarini/
https://en.wikipedia.org/wiki/Paolo_Macchiarini
https://www.bbc.co.uk/programmes/b080k2z4
https://www.svt.se/dokument-inifran-experimenten/
https://www.the-scientist.com/uncategorized/nature-rejects-krebss-paper-1937-43452
